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详细说明书

【药品名称】: 通用名称：利伐沙班片
其他名称：拜瑞妥利伐沙班片

【成份】: 本品主要成份为利伐沙班。

【价格】: 400-410元

【剂型】: 片剂

【适应症】: 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。

【不良反应】: 在三项Ⅲ期研究中评价了利伐沙班10 mg的安全性，这三项研究中接受下肢骨科大手术(全髋关节置换术或全膝关节置换术)的患者共有4571例接受了最长39天的利伐沙班治疗。接受治疗的患者中，共计约14%发生了不良反应。分别有大约3.3%和1%的患者发生了出血和贫血。其它常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。应该在手术背景下对不良反应做出解释。由于其药理学作用方式，利伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高，可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度(包括可能的致死性结果)将有所差异。出血风险在特定患者群中可能升高，例如没有控制的重度动脉高血压患者和/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者。出血性并发症可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。因此，在评估使用抗凝药的患者时，应考虑出血可能性。下面的表1中依照系统器官分类（MedDRA）和发生频率列出了三项Ⅲ期研究的不良反应。频率定义如下：常见：≥1/100至＜1/10 少见：≥1/1，000至＜1/100 罕见：≥1/10，000至＜1/1,000 未知：无法根据现有数据做出估计。

【禁忌】: 利伐沙班禁用于下述患者：1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2、有临床明显活动性出血的患者。3、具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。4、孕妇及哺乳期妇女。

【注意事项】: 1、出血风险：如下详述，一些亚群的患者的出血风险较高。治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症征象。这可以通过定期对患者进行体格检查，对外科伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来实现。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。2、肾损害：在重度肾损害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血药浓度可能显著升高，进而导致出血风险升高。不建议将利伐沙班用于肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率为15-29mL/min的患者应慎用利伐沙班。当合并使用可以升高利伐沙班血药浓度的其它药物时，中度肾损害(肌酐清除率30-49mL/min)患者应该慎用利伐沙班。3、肝损害：在中度肝损害(Child Pugh B类)的肝硬化患者中，利伐沙班血药浓度可能显著升高，进而导致出血风险升高。利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。对于中度肝损害(Child Pugh B类)的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用利伐沙班。4、与其它药物的相互作用：在吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)。

【药物相互作用】: CYP3A4和P–gp遏制剂将利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次[od])或利托那韦(600 mg，每日两次[bid])合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶遏制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效遏制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效遏制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4遏制剂和中度P–gp遏制剂的克拉霉素(500 mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。中度遏制CYP3A4和P–gp的红霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。抗凝血药合用依诺肝素(40 mg，单次给药)和利伐沙班(10 mg，单次给药)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试验(PT，aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。非甾体抗炎药/血小板聚集遏制剂将利伐沙班和500 mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与500 mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷(300 mg负荷剂量，随后75 mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集遏制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。 CYP3A4诱导剂合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平，使利伐沙班的平均AUC下降约50％，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。其它合并用药将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无遏制作用也无诱导作用。未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。实验室参数正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。

【药理作用】: 1、药理作用（1）利伐沙班是一种高选择性，直接遏制因子Xa的口服药物。通过遏制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，遏制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不遏制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对于血小板有影响。（2）在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性遏制的作用。利伐沙班对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系，若用NeopLastin®进行含量测定，则与血浆浓度密切相关(相关系数为0.98)。使用其它试剂会出现不同的结果。读取PT应在数秒内完成，因为国际标准化比率(INR)仅对香豆素类进行了校准和验证，不能用于其它抗凝药。在接受骨科大手术的患者中，服用片剂后2-4小时(作用最强时)，5/95（百分位数）的PT为(NeopLastin®)13～25秒(手术前的基线值为12～15秒)。（3）活化的部分凝血激酶时间(aPTT)和HepTest延长也具有剂量依赖性；但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子Xa活性也有影响，然而，目前尚无校准的标准。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。2、毒理研究（1）基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传毒性研究，非临床数据显示对人体无特殊危害。在重复剂量毒性研究中所观察到的效应主要是由于利伐沙班的扩大药效学活性导致的。在大鼠中，在有临床意义的血药浓度水平下，观察到IgG和IgA血药浓度升高。（2）动物研究显示了生殖毒性与利伐沙班的药理学作用机制相关(例如出血并发症)。在有临床意义的血药浓度下，观察到胚胎-胎儿毒性(植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发性浅色斑点)和常见畸形发生率升高以及胎盘改变。在对大鼠进行的出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量下，观察到后代生存力降低。