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详细说明书

【药品名称】: 通用名称：瑞格列萘片
其他名称：孚来迪瑞格列萘片

【成份】: 主要组成成分瑞格列奈化学名称：S(+)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸化学结构式：分子式：C27H36N2O4 分子式：452.6。

【价格】: 30-35元

【剂型】: 片剂

【适应症】: 适应症为用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。

【不良反应】: 低血糖：见注意事项和药物过量。在临床试验中，对2931名受试者试用了瑞格列奈。大约1500名2型糖尿病患者至少接受了3个月的瑞格列奈治疗，1000人至少6个月，另有800人至少1年。受试者(1228名)中的大多数人接受了5个为期1年的、阳性对照的试验中的一个。这些为期1年的阳性对照药为口服磺酰脲类，包括格列本脲和格列吡嗪，1年之后，瑞格列奈组有13%的患者由于副反应停止了用药，而磺酰脲组则为14%。最常见的导致停药的不良反应为低血糖，高血糖和相关的症状。瑞格列奈组中有16%的患者出现了轻度或者中度的低血糖，格列本脲组则为20%，而格列吡嗪组为19%。下表(表1)所列是在为期1年的试验中与空白对照组(12-24周)以及格列本脲组、格列吡嗪组相比较瑞格列奈组常见的不良反应，瑞格列奈组的不良反应大致与磺酰脲组相当。心血管不良反应在为期一年的瑞格列奈和磺酰脲类药物的对照试验中，两者心绞痛的发生率相当(1.8%)，胸痛的发生率，瑞格列奈组为1.8%，磺酰脲组为1.0%。选择性心血管不良反应(高血压、心电图异常、心肌梗死、心律不齐和心悸)的发生率，瑞格列奈组和对照药物组没有差异，均≤1.0%。在对照比较的临床试验中，包括缺血在内的严重心血管不良反应的总发生率方面，瑞格列奈组(4%)要高于磺酰脲组(3%)。在一项为期1年的对照试验中，与其他口服降糖药观察到的几率相比，瑞格列奈治疗没有较高的死亡率。 7项对照临床试验中，包括瑞格列奈和低精蛋白锌胰岛素合用(n=431)，单用胰岛素制剂(n=388)以及其他合用方案(磺酰脲+低精蛋白锌胰岛素，或者瑞格列奈+二甲双胍)(n=120)。在两项研究中，瑞格列奈+低精蛋白锌胰岛素治疗的患者中共有6例出现了心肌缺血这一严重的不良反应，在另一项研究中，单用胰岛索制剂的患者中则有1例出现该不良反应。其他不良反应临床试验中观察到的少见临床和实验室不良反应包括过敏反应、肝酶升高、血小板减少和白细胞减少；非常罕见的不良反应有眼睛异常(已知血糖水平的改变可导致暂时性的视觉异常，尤其是在开始使用降糖药物进行治疗时，这些改变通常是一过性的)或免疫反应如脉管炎。虽然尚未确定与瑞格列奈之间的困果关系，但是上市后报道的罕见不良反应如下：脱发、溶血性贫血、胰腺炎、史—约综合征以及严重的肝功能异常(如黄疸和肝炎)。和噻唑烷二酮类合用治疗在一项为期24周的瑞格列奈—罗格列酮或者瑞格列奈—吡格列酮合用治疗(共有250名患者参与了合并用药试验)的临床试验中，合用组的低血糖的(血糖＜50mg/dL)发生率为7%。瑞格列奈单用组为7%，噻唑烷二酮组为2%。 250名瑞格列奈—噻唑烷二酮合并用药的病人中有12名出现了外周型水肿，124名单用噻唑烷二酮治疗的患者中有3例报道，而瑞格列奈单用组中没有报道该不良反应。当对各治疗组的脱失率进行校正后，瑞格列奈—噻唑烷二酮合用组的患者每24周发生外周型水肿的几率为5%，单用噻唑烷二酮组的发生率为4%。有报道，250名瑞格列奈—噻唑烷二酮合用组患者中有2名（0.8%）出现伴随充血性心肌衰竭的外周型水肿。这两名患者均有冠心病史，并在服用利尿剂后恢复。单用治疗组中并没有相关可比较的案例报道。瑞格列奈—噻唑烷二酮合用组的平均体重变化为+4.9kg。瑞格列奈—噻唑烷二酮组没有患者出现转氨酶升高（定义为正常值上限的3倍）。

【禁忌】: 以下情况禁用： 1．已知对瑞格列奈或本品中的任何赋型剂过敏的患者。 2．1型糖尿病患者(胰岛素依赖型，IDDM)，C-肽阴性糖尿病患者。 3．伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。

【注意事项】: 1.同其它大多数口服促胰岛素分泌降血糖药物一样，瑞格列奈片也可致低血糖。 2.与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。如果合并用药后仍发生持续高血糖，则不宜继续用口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗。 3.在发生应激反应时，如发热、外伤、感染或手术，可能会出现血糖控制失败。这时，有必要停止服用瑞格列奈而进行短期的胰岛素治疗。 4.瑞格列奈片尚未在18岁以下或75岁以上的患者中进行过研究。 5.应尽量避免将瑞格列奈与吉非贝齐合用。如果必须合用，应严密监测患者的血糖水平。因为可能需要减少瑞格列奈的用药剂量。 6.与其它口服降糖药一样，患者必须慎用以避免开车时发生低血糖。 7.肾功能不全：虽然瑞格列奈水平与肌酐清除率仅有微弱的联系，但本品的总血浆清除率在严重肾功能损伤的患者中略有降低。由于肾功能损伤的糖尿病患者对胰岛素敏感性增强，这些患者增加剂量时应谨慎（参见【药代动力学】）。 8.肝功能不全：在通常剂量下，与肝功能正常的患者相比，肝功能损伤患者可能暴露于较高浓度的瑞格列奈及其代谢产物。因此肝功能损伤患者应慎用本品。应延长剂量调整间期，对患者的反应进行充分评估（参见【药代动力学】）。

【药物相互作用】: 已知一些药物会影响糖代谢。因此医生应考虑可能的药物相互作用。体外研究表明瑞格列奈由细胞色素酶P450中的2C8酶和3A4酶代谢。在健康受试者中开展的临床研究数据表明，CYP2C8在瑞格列奈的代谢过程中起主要作用，而CYP3A4强遏制剂的作用有限。但如果CYP2C8的作用受到遏制，CYP3A4的影响会相对增强。因此瑞格列奈的代谢和清除可能会由于细胞色素酶P450的已知或诱导作用而发生改变。因此，与瑞格列奈同时使用CYP2C8和CYP3A4遏制剂时应格外谨慎。一项在健康**者中开展的药物相互作用研究表明，CYP2C8遏制剂吉非贝齐(每日两次，每次600mg)与瑞格列奈(单剂量0.25mg)同服，可是健康**者血液中瑞格列奈AUC增加8.1倍，Cmax增加2.4倍，清除半衰期(t1/2)从1.3小时延长到3.7／小时。这可能导致瑞格列奈降糖作用增强及作用时间延长。因此，应避免将吉非贝齐与瑞格列奈合用。如果必须合用，应严密监测患者的血糖水平，因为二者合用时可能需要减少瑞格列奈的用药剂量。在同一研究中，瑞格列奈与吉非贝齐和CYP3A4遏制剂伊曲康唑合用显示出更强的降糖作用，瑞格列奈AUC增加19.4倍，半衰期从1.3小时延长到6.1小时。甲氧苄啶(每日两次，每次160mg)是一种弱CYP2C8遏制剂，与瑞格列奈(单剂025mg)同服，可使瑞格列奈AUC，Cmax和生物半衰期有轻微的增加(分别为1.6倍，1.4倍和1.2倍)，血糖水平增加无明显的统计学差异。这些缺少药效学结果的数据系根据瑞格列奈低剂量治疗获得。由于尚无瑞格列奈剂量高于0.25mg与甲氧苄啶剂量高于320mg的合用安全性数据，因此应避免将瑞格列奈与甲氧苄氨嘧啶合用。如果必须合用，应严密监测患者的血糖水平，并进行严密的临床监测。利福平是一种CYP3A4强诱导剂，也是CYP2C8诱导剂，在瑞格列奈的代谢过程中同时起诱导和遏制作用。使用利福平(600mg)先期治疗7天，然后与瑞格列奈(单剂4mg)在第7天时合用，AUC降低了50％(这是诱导和遏制作用的共同结果)。在最后一次服用利福平24小时后服用瑞格列奈，瑞格列奈的AUC降低了80％(单独诱导作用)。利福平与瑞格列奈合用可能会降低瑞格列奈的用药剂量，应严密监测患者在开始使用利福平(快速遏制)。增加剂量(混合遏制和诱导)和停用利福平(单独诱导)以及停用利福平约1周后，其诱导作用消失时的血糖水平，并根据血糖水平调节瑞格列奈的使用剂量。克拉霉素是一种CYP3A4强遏制剂，以每日两次，每次250mg剂量与瑞格列奈(单剂0.25mg)同服，可使瑞格列奈的暴露量有微弱的增加(AUC增加1.4倍，Cmax增加1.7倍)，血清胰岛素AUC平均增值增加1.5倍(Cmax增加1.6倍)。服用瑞格列奈(单次给药4mg)的同时服用CYP3A4强遏制剂酮康唑(每日200mg)，可在一定范围内增加瑞格列奈的暴露量(AUC增加1.2倍，Cmax增加1.6倍)，血糖变化低于8％。瑞格列奈与西米替丁、硝苯地平或辛伐他汀合用，所有CYP3A4作用底物均未显著改变瑞格列奈的药代动力学参数。在健康**者中进行的药物相互作用研究发现，瑞格列奈对地高辛、茶碱和法华林的药代动力学特性无影响。因此在与瑞格列奈联合使用时，无需调整这些药物的剂量。在健康**者中开展的一项药代动力学研究表明，合用口服避孕药(乙炔雌二醇/左炔诺孕酮)虽然会缩短瑞格列奈的达峰时间，但不会改变瑞格列奈的总生物利用度至相关临床范围。瑞格列奈对左炔诺孕酮的生物利用度没有具临床意义的影响，但不能排除对乙炔雌二醇的生物利用度的影响。下列药物可能增强和/或延长瑞格列奈的降血糖作用：吉非贝齐，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，甲氧苄啶，其他类型抗糖尿病药物，单胺氧化酶遏制剂(MAO)，非选择性β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶(ACE)遏制剂，酒精以及促合成代谢的激素。下列药物可能减弱瑞格列奈的降血糖作用：口服避孕药，利福平，苯巴比妥和卡马西平，噻嗪类药物，皮质激素，达那唑，甲状腺激素，奥曲肽和拟交感神经药。 β受体阻滞剂会掩盖低血糖症状。当接受瑞格列奈治疗的患者使用或停止使用这些药物时，应密切监测患者血糖的变化。

【药理作用】: 瑞格列奈为短效胰岛素促泌剂。瑞格列奈通过促进胰腺释放胰岛素来降低血糖水平。此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。瑞格列奈通过与β细胞上的受体结合以关闭β细胞膜中ATP―依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加。此过程诱导β细胞分泌胰岛素。2型糖尿病患者口服瑞格列奈，餐后30分钟内出现促胰岛素分泌反应。这会引起进餐时血糖降低。血浆瑞格列奈水平下降迅速，服药后4小时，2型糖尿病患者血浆中药物浓度很低。研究表明，2型糖尿病服用瑞格列奈0.5―4mg，血糖浓度呈剂量依赖性降低。临床研究结果表明，瑞格列奈应在餐前服用。通常应在餐前15分钟内服用本品，用药时间也可掌握在餐前0-30分钟。根据传统的药理学试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验和致癌可能性试验，临床前数据没有显示对人体有特殊危害。